DNA 치료 - 세포 노화를 정확하게 짚어내는 단계에 이르다

DNA 치료 - 세포 노화를 정확하게 짚어내는 단계에 이르다

DNA 치료에 대한 의학계의 연구는 점점 발전하고 있으며 상당한 수준에까지 이르렀습니다. 이에 관한 연구 논문을 재미있게 읽었기에 소개합니다. 

DNA 손상을 치료하는 신체의 능력은 나이가 들수록 감소하며, 이는 점차적인 세포파괴와 전반적인 신체 퇴행 및 암에 대한 더 큰 발생요인을 유발합니다. 이제 연구는 세포가 손상된 DNA를 수선할 수 있게 하는 경우의 분자 사슬에서 중요한 단계를 보여줍니다.

하버드 의과 대학의 과학자들이 이끈 연구 결과에 따르면 세포가 손상된 DNA를 수선할 수 있게 하는 일련의 분자 사슬에서 중요한 단계가 밝혀졌습니다.

지난 3월 24일 Science 지에서 발표된 연구 결과는 DNA를 고정시키는 신체의 능력이 시간이 지남에 따라 어떻게 감소하는지, 그리고 왜 손상된 DNA를 치료하는 신호 분자 NAD가 단백질 상호 작용의 주요 조절자 라는지를 알려지지 않은 역할을 가리킨다는 점에 대한 중요한 통찰력을 제공합니다. 한 세기 전에 밝혀진 NAD는 세포 파괴적인 산화 작용의 조절 인자로서 이미 알려져 있습니다.

또한, 실험 생쥐에서 수행된 실험은 NAD 전구체 NMN으로 치료하면 노화 관련 DNA 손상을 완화시키고 방사선 노출로 인한 DNA 손상을 방지해준다는 것을 보여주고 있습니다.

과학자들은 많은 치료 물질의 효과가 생물학에서의 중요한 차이 때문에 생쥐와 인간에서 크게 다르다는 것을 주의해야된다고 합니다. 그러나 더 많은 동물 연구와 인간 연구에서 확인이 되면 노화와 관련된 DNA 손상을 예방하고 방사선 노출과 화학 요법의 일부 유형을 포함하는 암 치료법을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다. 건강한 세포에서의 DNA 손상을 연구하는 연구자들은 NMN을 이용한 인체 실험이 6개월 이내에 시작될 것으로 예상하고 있습니다.

"우리의 연구 결과는 세포 변성과 노화의 중요한 기전을 밝혀냈습니다. 하지만 노화와 방사전에 의해 유발된 DNA 손상을 막고 되돌리기 위한 치료 방법을 가리킵니다." 라고 호주 시드니에 있는 뉴 사우스 웨일즈 의과대학 교수인 HMS 유전학 교수인 데이비드 싱클레어 David Sinclair 교수는 말했습니다.

싱클레어 교수가 이끈 이전의 연구에 따르면 NMN은 생쥐의 근육 노화를 역전시켰습니다.

연구진은 세포 노화 과정에 관여하는 것으로 의심되는 단백질 분자의 주형을 관찰함으로써 시작했습니다. 그들 중 일부는 잘 알려진 캐릭터였고 다른 캐릭터는 수수께끼 같은 인물이었습니다.

연구팀은 나이에 따라 꾸준히 감소하는 NAD가 노화를 지연시키고 효모, 파리 및 생쥐의 수명을 연장시키는 SIRT1 단백질의 활성을 증가시킨다는 것을 이미 알고 있었습니다. DNA 치료를 조절하는 것으로 알려진 단백질인 SIRT1과 PARP1은 NAD를 소모합니다.

인간에서 가장 풍부한 단백질 둥 하나인 박테리아에서 식물과 동물에 이르기까지 생명체에서 발견되는 또 다른 단백질인 DBC1은 훨씬 더 현저한 존재였습니다. DBC1은 SIRT1과 유사한 역할을 수행하며 DBC1이 PARP1과 어떻게든 상호작용할 수 있다고 의심되었습니다.

"한편으로는 SIRT1과 DBC1, 다른 하나는 SIRT1과 PARP1 사이에 연결이 있다면 PARP1과 DBC1도 일종의 세포 내 게임에 관여했을 것"이라고 Jun Li는 HMS의 유전학 부서의 연구원으로서 연구진의 한명으로 활동했습니다.

이 세 단백질 간의 화학적 관계를 보다 잘 이해하기 위해 과학자들은 인간 신장 세포 내에서 단백질 간 상호 작용의 분자 표지를 측정했습니다. DBC1과 PART1은 강력하게 서로 연결됩니다. 그러나 NAD 수치가 증가하면 그 결합은 파괴되었습니다. 세포 내부에 더 많은 NAD가 존재할수록 PART1과 DBC1이 형성할 수 있는 분자 결합이 줄어듭니다. 연구자가 NAD를 억제하면 PARP1-DBC1 결합의 수가 증가했습니다. 즉, NAD가 많으면 DBC1이 PART1에 결합하는 것을 방해하고 손상된 DNA를 수선하는 능력에 간섭합니다.

연구진은 NAD가 나이를 먹음에 따라 감소함에 따라 DBC1과 PARP1 사이의 유해한 상호작용을 막기 위한 NAD 분자의 수가 줄어들었다고 말했습니다. DNA 절단은 복구되지 않고 시간이 지남에 따라 이러한 휴식이 축적되어 세포 손상, 세포 돌연변이, 세포 사멸 및 기관 기능의 상실을 촉진합니다.

다음으로 NAD가 PARC1과 DBC1의 결합을 정확히 차단하는 방법을 이해하기 위해 연구팀은 생명체와 과학자들이 기능을 배제한 약 80,000 개의 단백질에서 발견되는 포켓형 구조인 NHD로 알려진 DBC1 영역을 연구했습니다. 연구팀은 NHD가 NAD 결합 장소이고 DBC1에서 NAD가 이 특정영역을 차단함으로써 DBC1이 PARP1과 결합하여 DNA 복구를 방해하지 않는다는 사실을 확인했습니다.

또한 NHD가 종 전체에 걸쳐 매우 흔하기 때문에 NAD는 DNA 수선 및 기타 세포 생존 과정을 제어하기 위해 많은 종에서 유해 단백질 상호 작용을 막는 유사한 역할을 할 수 있다고 제안했습니다.

연구진은 단백질이 실험실 접시와 살아있는 생명체를 넘어 어떻게 상호 작용하는지를 결정하기 위해 젊고 오래된 생쥐를 NAD 전구체 NMN으로 처리했습니다. NAD 전구체 NMD는 NAD 분자의 절반을 구성합니다. NAD는 너무 커서 세포막을 통과할 수 없지만 NMN은 쉽게 통과할 수 있습니다. 세포 내부에 들어가면 NMN은 다른 NMN 분자에 결합하여 NAD를 형성합니다.

예상대로 늙은 생쥐는 간에서 NAD 수치가 낮았고, PARP1 수치가 낮았으며 DBP1이 많은 PARP1 수치도 낮았습니다.

그러나 일주일동안 식수로 NMN을 섭취한 후 늙은 생쥐는 NAD 수준과 PARP1 활성 모두에서 현저한 차이를 보였습니다. 늙은 생쥐의 간에서 NAD 수치는 젊은 생쥐에서 보이는 수치와 유사하게 나타났습니다. NMN으로 처리된 생쥐의 세포는 또한 증가된 PARP1 활성 및 적은 PARP1 및 DBC1 분자 결합을 나타내었습니다. 동물들은 또한 DNA 손상을 신호하는 분자 마커의 감소를 보였습니다

마지막 단계에서 과학자들은 생쥐를 DNA에 손상을 주는 방사선에 노출시켰습니다. NMN 으로 미리 처치한 동물 세포는 DNA 손상 수준이 낮았습니다. 그러한 생쥐는 또한 백혈구 수의 변화 및 림프구 및 헤모글로빈 수준의 변화와 같은 혈액 카운트에서 전형적인 방사선 유발 이상을 나타내지 않았습니다. 보호 효과는 방사선 노출 후 NMN으로 처리된 생쥐에서도 나타났습니다.

이 결과는 DNA 손상에 의한 세포 파괴의 기전을 밝혀줍니다. 그들은 또한 NMN 치료에 의한 NAD 수치의 회복은 환경 방사선의 원하지 않는 부작용 뿐만 아니라 암 치료로부터의 방사선 노출을 피할 수 있게 가능한 치료로서 더 연구되어야 한다고 제안했습니다.